Acrònim: PolyFun
La glicobiologia fluoroquímica ha experimentat un creixement impressionant en l'última dècada perquè el fluor s'ha utilitzat àmpliament com a Sonda estructural, funcional i mecanicista per esbrinar el paper dels hidrats de carboni en processos de reconeixement importants mitjançant l'ús de diverses tècniques d'imatge molecular no invasives d'avantguarda. La incorporació selectiva d'aquest element, sol o en forma de fluoroglucòsid, en biomolècules permet la modulació simultània dels seus paràmetres electrònics, lipòfils i estèrics, tots els quals poden influir en la seva funció biològica.
Malgrat aquest progrés, els mètodes sintètics es limiten als derivats de fluor simples i la preparació i avaluació de glicoconjugats de polifluoroalquil amb potencial en aplicacions terapèutiques i d'imatge, inclosos pèptids i proteïnes associats al càncer, estan en gran part inexplorats.
El projecte proposat combina la nostra experiència en modificació química selectiva de proteïnes i carbohidrats amb una nova metodologia d'etapa tardana per a la incorporació de motius polifluoroalquils (Rf) als ingredients farmacèutics actius, pèptids i proteïnes.
Això permetrà la preparació d'un conjunt complet de glicoconjugats polifluorats d'origen biològic i tant com d’interès terapèutic com per la imatge.
El projecte es divideix en dos apartats generals:
- El desenvolupament de reaccions sobre molècules petites
- Les reaccions de bioconjugació
En la primera part del projecte (desenvolupament de la reacció) explorem metodologies per a la incorporació de grups polifluoroalquiltio (SRf) en molècules petites i avaluem les propietats biofísiques i conformacionals dels nous motius fluorats.
El següent pas consisteix en aplicar aquesta metodologia a la preparació de blocs de construcció de sucre 2-Rf i a estudiar
la interacció d'aquests glicoconjugats fluorats amb proteïnes o receptors associats al càncer.
A la segona part del projecte (reaccions de bioconjugació), apliquem aquesta tecnologia a la 2-Rf-fluoroglicosilació selectiva, lleu i biocompatible de pèptids i proteïnes. Els conjugats 2-Rf resultants s'utilitzaran com a reporters d'esdeveniments vinculants, candidats a vacunes i eines selectives per al diagnòstic precoç de malalties. Aquest apartat serà exemplificat amb estudis de casos rellevants centrats en la preparació de pèptids i proteïnes/anticossos representatius associats al càncer com ara
- Glicopèptids no naturals semblants a MUC1
- Candidats a vacuna autoadjuvant que utilitzen a-glicolípids exògens i MUC1- fluorat no natural com els glicopèptids
- Anticossos fluoroglicosilats ben definits amb potencial en el diagnòstic precoç del càncer mitjançant imatges de ressonància magnètica 19F
El projecte permet la introducció senzilla de fragments de fluoroalquilglicosil sense precedents i amplia la caixa d'eines de protocols de modificació de proteïnes químiques selectives al lloc disponibles per a la interrogació no invasiva de sistemes biològics.
Paraules Clau
- Fluor
- Diagnosi de Càncer
- Glucopèptids de polifluoroalquil
Projecte finançat per:
.png)