Acrònim: SYNTHAMOL
Aquest projecte es divideix en tres parts ben definides, cadascuna amb objectius precisos.
- Objectiu A: Desenvolupament de processos innovadors per a la síntesi asimètrica d'intermedis clau anti-2-amino-3-hidroxil i anti-2-hidrazino-3-hidroxil
- Objectiu B: Comprendre les interaccions clau que regeixen el complex entre el lligand i el lloc actiu de Sphk2 per a una activitat inhibidora potent i selectiva de Sphk2
- Objectiu C: Adquirir coneixements relacionats amb el lloc actiu Des1 i el seu mecanisme d'inhibició
Així, els assoliments científics rellevants esperats derivats d'aquest projecte son els següents:
- El descobriment d'inhibidors selectius de SphK2 davant de SphK1 (diferència > 100 micromolar) mitjançant un disseny racional, aprofitant les diferències topològiques dels llocs actius entre les dues isoformes
- El descobriment de nous inhibidors de Des1 mitjançant una inhibició basada en mecanismes, recolzada pel model complet de Des1 realitzat a partir de la predicció AlphaFold2
- L'estudi de l'efecte dels inhibidors de SphK2 i Des1 sobre l'esfingolipidoma. Per a estudis farmacològics i proliferació de compostos principals, aturada del cicle cel·lular, migració i assaigs d'invasió amb línies cel·lulars tumorals
- El desenvolupament de nous procediments selectius per a la preparació dels compostos diana
L'assoliment d'aquests objectius suposa una contribució rellevant al coneixement del paper dels enzims diana i del seu mecanisme d'acció, atès que fins ara no s'ha descrit cap de les estructures cristal·lines d'aquests dos enzims.
Així, les síntesis d'inhibidors de Des1 són d'una importància cabdal per tal de donar llum al mecanisme d'inhibició de l'enzim així com el seu paper en la via metabòlica dels esfingolípids que podria ser d'alt interès per a la proliferació de tumors de càncer.
Tenint en compte els efectes devastadors del càncer, qualsevol aportació que permeti resoldre alguns dels problemes associats a aquesta malaltia tindrà un impacte social i, finalment, econòmic important.
Paraules Clau
- Síntesi estereodefinida
- Inhibició
- Enzims
- Catàlisi de
- metabolisme dels esfingolípids
- Diagnosi de Càncer
Projecte finançat per:
.png)